IL DIALOGO TRA LE CELLULE E LA MATRICE EXTRACELLULARE

La matrice extracellulare (ECM) è una struttura tridimensionale, che fornisce segnali regolatori essenziali per mantenere l'omeostasi delle proteine ​​della matrice e dei meccanismi di segnalazione cellulare.

Le forze meccaniche sono stimoli di base che guidano il rimodellamento della matrice e le cellule utilizzano meccanosensori che si localizzano nell’interfaccia cellula-matrice, per controllare lo stato delle proprietà meccaniche della matrice.

Infatti, le cellule percepiscono le forze fisiche micro ambientali, che vengono generate nell'ECM; queste forze, sono in grado di attivare percorsi biochimici che possono modulare i comportamenti cellulari, come la proliferazione cellulare, la migrazione e la differenziazione.

Il processo di conversione delle forze biofisiche in segnali biochimici, per suscitare risposte cellulari è definito meccanotrasduzione.

A questo scopo, esistono specifici recettori della membrana plasmatica, che rilevano e innescano cascate di segnalazione che generano e regolano le funzioni biologiche.

Le cellule e la matrice possono dialogare e sintonizzarsi l'una con l'altra, in una società funzionalmente organizzata, che presiede alle funzioni molecolari di base.

Oltre ai recettori associati alla membrana, le forze meccaniche possono essere trasmesse direttamente al nucleo che risponde modificando il trasporto dei fattori di trascrizione e di altre proteine ​​di trasporto nucleo-citoplasma, nonché ridefinendo il nucleoscheletro, determinando il destino delle cellule e il rimodellamento dell’ECM.

INTEGRINE

Le integrine sono proteine ​​che agiscono meccanicamente, rilevando se si è verificata un'adesione, legando il citoscheletro cellulare alla matrice extracellulare (ECM).

Le integrine funzionano come recettori di adesione per il ligando extracellulare fibronectina e trasducono segnali biochimici nella cellula, attraverso proteine ​​effettrici a valle.

Funzionano in modo bidirezionale e possono trasmettere informazioni sia dall'esterno verso l'interno che dall'interno verso l'esterno.

FIBRONECTINA (FBN)

La fibronectina è una proteina ECM adesiva alle cellule, sintetizzata dai fibroblasti per essere poi assemblata nell'ECM. FBN attraverso il legame con i recettori dell'integrina della superficie cellulare, agisce come un pivot player della comunicazione tra l'ambiente intra ed extracellulare, e quindi può controllare il comportamento cellulare.

RICONOSCIMENTO FIBRONECTINA-INTEGRINA

L'integrina è il principale recettore della superficie cellulare, che media l'adesione cellula-matrice, attraverso il legame con la fibronectina.

L'integrina è composta da un dominio extracellulare con selettività per il ligando deli’ECM fibronectina, un dominio transmembrana e una breve coda citoplasmatica.

L’integrina è strutturata per coinvolgere le molecole di segnalazione intracellulare, per riorganizzare le reti citoscheletriche e innescare molteplici percorsi di segnalazione che possono causare cambiamenti nel ciclo cellulare, nella proliferazione, nella differenziazione, nella sopravvivenza e nella motilità.

CITOSCHELETRO

Il citoscheletro è una struttura dinamica presente nel citoplasma delle cellule ed è costituito da tre principali tipi di filamenti che lo compongono: filamenti di actina, microtubuli e filamenti intermedi.

Il citoscheletro conferisce alla cellula la sua forma, fornisce una base per il movimento e la divisione cellulare.

È una rete attraverso la quale gli stimoli meccanici, provenienti dal microambiente della matrice, possono propagarsi e attivare specifiche risposte effettrici.

CANALI DEL CALCIO

Le forze meccaniche o qualsiasi evento molecolare che influenzi la membrana cellulare, come un fattore di crescita, un ormone, un neurotrasmettitore o energia elettromagnetica, emessi dalle vibrazioni di queste molecole, generano un enorme rilascio di ioni calcio, che innesca un meccanismo a cascata di segnali intracellulari che regolano importanti processi biologici.

Il TRPV4 (transient receptor potential vanilloid type 4) è un canale meccanosensibile permeabile al calcio che, quando espresso nelle aderenze cellula-matrice della membrana plasmatica, regola il rimodellamento della matrice extracellulare(ECM) e le funzioni vitali cellulari.

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G

I recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCRs) sono una famiglia di recettori a 7 domini transmembrana.

Gli stimoli meccanici causano l'attivazione dei GPCRs e delle vie di segnalazione associate a valle, che alla fine determinano un cambiamento nella funzione cellulare.

SEGNALAZIONE MECCANICA TRAMITE YAP/TAZ

I co-attivatori trascrizionali YAP (Yes-associated protein) e TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) sono due delle proteine ​​regolatrici del pathway di segnalazione "Hippo," che a sua volta svolge un ruolo chiave nella proliferazione e rigenerazione cellulare.

YAP/TAZ svolge un ruolo centrale nella meccano-trasduzione, rispondendo ai segnali meccanici generati dall'elasticità o dalla rigidità della matrice extracellulare (ECM) e fornendo queste informazioni alla struttura trascrizionale del nucleo.

Il pathway di segnalazione YAP/TAZ può essere modulato dalle proprietà fisiche dei microambienti della ECM.

Ad esempio, le matrici extracellulari rigide portano all'attivazione di YAP/TAZ e alla loro traslocazione nel nucleo.

Al contrario, la matrice morbida provocherà l'inattivazione di YAP/TAZ, portando alla loro ritenzione citoplasmatica.

Pertanto, a seconda della sua posizione (nel nucleo o nel citoplasma), YAP/TAZ è in grado o meno di innescare la trascrizione dei geni responsabili della divisione cellulare e dell'apoptosi.

La localizzazione intranucleare di YAP/TAZ (e quindi la sua forma attivata) è regolata dalle proprietà meccaniche della matrice extracellulare.

Quando le cellule sono situate in una matrice morbida, i livelli di YAP/TAZ citoplasmatica aumentano e il tasso di proliferazione cellulare diminuisce.

Al contrario, quando le cellule sono in un ambiente ECM rigido, la proteina YAP/TAZ citoplasmatica si sposta nel nucleo e induce la proliferazione cellulare.

INTEGRAZIONE DEL SEGNALE TRA I PERCORSI TGF-β E YAP/TAZ NEL RIMODELLAMENTO DELLA MATRICE EXTRACELLULARE (ECM).

La TGF-β superfamily dei fattori di crescita è composta da molteplici citochine, coinvolte in molti processi cellulari, tra cui pluripotenza delle cellule staminali, determinazione del destino cellulare, crescita cellulare, apoptosi e omeostasi.

Il TGF-β (transforming growth factor beta) è immagazzinato nella matrice extracellulare (ECM) nel cosiddetto LLC(large latent complex).

La disregolazione del turnover dell'ECM o l'aumento delle forze meccaniche causano il rilascio di TGF-β dal LLC, consentendogli di impegnare i suoi recettori.

Successivamente, il recettore attivato è ora in grado di legare e fosforilare le proteine ​​Smad, che sono molecole di segnalazione intracellulare. I complessi Smad si spostano verso il nucleo, dove agiscono per regolare la trascrizione dei geni bersaglio.

Il percorso TGF-β/Smad è riconosciuto come un regolatore primario dell'omeostasi delL'ECM.

La segnalazione TGF-β è spesso alterata nella pelle umana invecchiata a causa della ridotta espressione del recettore TGF-β e dell'attivazione di Smad.

La segnalazione TGF-β alterata regola negativamente l'omeostasi del collagene e ha un impatto significativo sull'invecchiamento del tessuto connettivo della pelle umana.

Pertanto, la segnalazione TGF-β aberrante è strettamente collegata alla fisiopatologia di molte malattie.

YAP/TAZ modula il pathway TGF-β/Smad attraverso uno specifico meccanismo nei fibroblasti della cute umana.

Bassi livelli di YAP/TAZ o l’inibizione della traslocazione nucleare di YAP/TAZ, portano alla regolazione positiva dell'espressione di Smad7, una proteina inibitrice di Smad.

La Smad7 elevata, a sua volta, inibisce la fosforilazione di Smad e altera il pathway TGF-β/Smad.

Questi dati supportano il fatto che YAP/TAZ funziona come un repressore endogeno dell'espressione di Smad7 per modulare la segnalazione TGF-β.